Frances Oldham Kelsey: la farmacologa che bloccò la talidomide per 14 mesi e salvò centinaia di migliaia di bambini americani

Il 12 settembre 1960 una farmacologa canadese di 46 anni, da appena un mese assunta come medical reviewer all'FDA di Washington, trovò sulla propria scrivania un'unica pratica: la New Drug Application N-5226 presentata dalla casa farmaceutica Richardson-Merrell per un sedativo a base di talidomide, marca commerciale Kevadon. La pratica era considerata di routine. Il farmaco era già in commercio in Canada e in oltre venti paesi europei e africani come blando ansiolitico, antinausea per le donne in gravidanza, e induttore del sonno. I dirigenti dell'agenzia si aspettavano un'approvazione veloce.

La dottoressa Frances Oldham Kelsey disse di no. E continuò a dire di no per quattordici mesi, contro le pressioni crescenti dell'azienda. Salvò gli Stati Uniti dalla nascita di decine di migliaia di bambini con focomelia, deformità degli arti irreversibili. Il presidente Kennedy le consegnerà la medaglia per il servizio civile federale il 7 agosto 1962, riconoscendola pubblicamente come l'autrice di una delle decisioni più importanti nella storia della salute pubblica americana.

Da Cobble Hill all'Università di Chicago

Frances Kathleen Oldham era nata nel 1914 a Cobble Hill, sull'isola di Vancouver. Aveva studiato farmacologia a McGill, era poi emigrata negli Stati Uniti per il dottorato all'Università di Chicago. Lì aveva conosciuto e sposato il collega Fremont Ellis Kelsey nel 1943. Aveva lavorato per anni come ricercatrice di base sui meccanismi della tossicità farmacologica nell'embrione, occupandosi in particolare di come i farmaci attraversano la placenta. Era, in altre parole, una delle pochissime farmacologhe al mondo ad avere già in mente, nel 1960, l'idea che una sostanza chimica potesse comportarsi differentemente nei tessuti fetali rispetto a quelli adulti.

Quando arrivò alla pratica della talidomide, Kelsey scoprì che i dati di sperimentazione clinica erano molto scarsi. Le evidenze erano basate quasi esclusivamente su animali (cani e topi, senza test specifici di teratogenicità), e i pochi studi sull'uomo riportavano un effetto collaterale insolito: neurite periferica, formicolio e perdita di sensibilità alle estremità. Per Kelsey, questo era un campanello d'allarme: un farmaco capace di danneggiare il sistema nervoso degli adulti poteva benissimo attraversare la barriera placentare e danneggiare il sistema nervoso in via di sviluppo dei feti.

I 60 giorni e i sei mesi di rinvii

Il regolamento dell'FDA dell'epoca prevedeva una procedura paradossale: l'agenzia aveva sessanta giorni per opporsi all'approvazione di un nuovo farmaco. Se entro quel termine non emetteva un rifiuto motivato, il farmaco era automaticamente approvato. Kelsey, secondo l'archivio storico dell'FDA, usò questa regola alla rovescia: ogni 60 giorni rispondeva alla Richardson-Merrell con una nuova richiesta di documentazione, ottenendo così un nuovo conteggio. Otto volte di seguito.

Le pressioni furono enormi. L'azienda telefonò ai superiori di Kelsey almeno cinquanta volte. Inviò rappresentanti, parlò di obiezioni "pignole", chiese il trasferimento del caso. Kelsey, raccontano i suoi appunti di lavoro conservati alla National Library of Medicine, registrò ogni telefonata. Aveva dalla sua parte due capi diretti, Ralph Smith e William Kessenich, che la coprirono ufficialmente. "Ricordavo", scrisse anni dopo, "la regola di mio padre: meglio sembrare ottusa e avere ragione che essere svelta e avere torto".

Novembre 1961: arriva il telegramma da Amburgo

Mentre Kelsey resisteva sulle scartoffie, in Germania il pediatra Widukind Lenz dell'Università di Amburgo stava raccogliendo casi clinici inquietanti. Nascevano bambini con arti gravemente accorciati o assenti: una malformazione rarissima — la focomelia — che fino a quel momento aveva una prevalenza di circa 1 caso per milione di nati. Improvvisamente i casi si moltiplicavano. Lenz fece il collegamento il 16 novembre 1961: tutte le madri avevano assunto talidomide durante il primo trimestre. Comunicò la scoperta al laboratorio tedesco Chemie Grünenthal, che ritirò il farmaco il 27 novembre. Il giorno dopo, la notizia rimbalzò all'FDA via telegramma.

Quando l'epidemia fu finalmente quantificata, si scoprì che il farmaco aveva causato la nascita di circa 10.000 bambini focomelici in 46 paesi: di questi, solo il 50% sopravvisse al primo anno. La distribuzione di campioni "sperimentali" del Kevadon negli Stati Uniti aveva comunque interessato circa 20.000 pazienti, 207 medici e 17 nascite confermate di bambini con malformazioni, secondo i dati riassunti dal Smithsonian Magazine. Ma se la talidomide fosse stata approvata in via ordinaria, i casi americani sarebbero stati nell'ordine delle decine di migliaia.

L'effetto Kelsey: il Kefauver-Harris Amendment

Lo scandalo cambiò la storia della regolamentazione farmaceutica nel mondo. Il 10 ottobre 1962 il Congresso degli Stati Uniti approvò all'unanimità il Kefauver-Harris Amendment, una serie di emendamenti al Federal Food, Drug and Cosmetic Act che impose alle aziende, per la prima volta, di:

• dimostrare efficacia oltre che sicurezza dei farmaci con sperimentazioni cliniche rigorose
• ottenere il consenso informato dei pazienti coinvolti nei trial
• segnalare gli effetti collaterali entro tempi definiti
• sottoporsi a una procedura di approvazione formale prima della commercializzazione (la NDA moderna)

Il modello statunitense fu in seguito adottato come standard internazionale: l'European Medicines Agency (EMA), istituita nel 1995, ricalca in gran parte la struttura post-1962 dell'FDA. La sperimentazione clinica controllata randomizzata, sequenziale (fase 1, 2, 3, 4), oggi pilastro della medicina basata sull'evidenza, è in larga misura figlia del caso talidomide.

L'altro capitolo: la talidomide riabilitata

La storia della talidomide non finisce con il ritiro del 1961. Negli anni '90 si scoprì che la stessa molecola — sotto stretto controllo medico e con divieto assoluto in gravidanza — è efficace nel trattamento della lebbra (eritema nodoso lebbroso) e di alcuni tipi di mieloma multiplo. Oggi è venduta dalla Celgene con il nome di Thalomid ed è soggetta in tutto il mondo al programma S.T.E.P.S. di farmacovigilanza che richiede test di gravidanza obbligatori prima di ogni prescrizione e contraccezione doppia per i pazienti fertili. La storia, in altre parole, è anche quella di una sostanza utile che è stata massacrata da una sperimentazione frettolosa e che la cautela di Frances Kelsey, paradossalmente, ha contribuito a riabilitare in sicurezza.

Frances Oldham Kelsey morì il 7 agosto 2015, a 101 anni, esattamente 53 anni dopo aver ricevuto la medaglia da Kennedy. Nel 2010 l'FDA aveva istituito in suo onore il Kelsey Award, premio annuale al funzionario federale che meglio difende la sicurezza dei pazienti. Il primo premiato, naturalmente, fu lei. La lezione che lascia è semplice e dura: a volte, dire no a quello che tutti si aspettavano si dicesse sì può cambiare la vita di centinaia di migliaia di persone. Anche se nessuno, allora, lo capisce.