TRPM8: il canale ionico che spiega perché la menta sembra fredda

Provate a mettere in bocca una caramella alla menta in una giornata di luglio. Anche se la temperatura della caramella è quella della stanza, la lingua dice che fa freddo. Lo stesso paradosso accade con un dentifricio al mentolo o con un balsamo per i muscoli: la pelle annuncia una sensazione di gelo che non corrisponde a nessun calo reale di temperatura. Per un secolo i fisiologi hanno ipotizzato che dovesse esistere un sensore comune al freddo e al mentolo. Nel 2002, due laboratori californiani lo hanno trovato. Si chiama TRPM8.

L'ipotesi vecchia di mezzo secolo

Già negli anni Cinquanta i neurofisiologi tedesco-svedesi Hensel e Zotterman avevano notato che certe fibre nervose della pelle aumentavano la loro attività quando applicavano mentolo. Le stesse fibre rispondevano al freddo. L'idea era affascinante ma indimostrabile fino a quando, alla fine degli anni Novanta, la biologia molecolare non rese possibile cercare direttamente la proteina responsabile.

La caccia partì dopo la scoperta, nel 1997, di TRPV1 — il recettore della capsaicina, la molecola che brucia nel peperoncino, e che spiega perché ci sembra caldo anche quando non lo è. TRPV1 era il primo membro della famiglia dei canali Transient Receptor Potential ad essere stato collegato a una sensazione termica. Sembrava naturale che la famiglia comprendesse anche un canale per il freddo. Ma quale?

La doppia scoperta del 2002

Nei primi mesi del 2002 due gruppi pubblicarono in sequenza paper che descrivevano lo stesso canale, identificato per vie indipendenti. Il primo, di David McKemy, Werner Neuhausser e David Julius (Università della California a San Francisco), uscì su Nature il 7 marzo: avevano clonato il canale dai gangli sensoriali del topo cercando una sequenza simile a TRPV1 e ne avevano dimostrato la sensibilità a mentolo, eucaliptolo e temperature inferiori a 26 °C. Lo chiamarono CMR1 (Cold and Menthol Receptor 1).

Pochi giorni dopo, su Cell, il gruppo di Ardem Patapoutian allo Scripps Research di La Jolla pubblicò un articolo gemello, ottenuto con un approccio diverso: screening funzionale di un'enorme libreria di geni espressi in cellule che diventavano sensibili al freddo. La proteina che identificarono, battezzata TRPM8, era la stessa di McKemy. La doppia conferma rendeva incontestabile il ruolo del nuovo canale.

Il meccanismo

TRPM8 è un canale ionico permeabile a sodio e calcio: quando si apre, gli ioni positivi entrano nel neurone sensoriale, lo depolarizzano e scatenano l'impulso nervoso che il cervello traduce in sensazione di freddo. Il canale si apre quando la temperatura scende sotto i 26-28 °C, oppure quando una molecola come il mentolo si lega a un sito specifico della sua struttura, abbassando di fatto la soglia di attivazione. Da quel momento, anche temperature normali bastano a farlo scattare.

È esattamente lo stesso trucco di TRPV1 con la capsaicina, ma inverso: il peperoncino sposta verso il basso la soglia del caldo, e così il cervello sente bruciare anche se la bocca è a 37 °C. Mentolo e capsaicina sono molecole che hanno imparato a ingannare i nostri recettori termici. La storia di queste scoperte è raccontata in dettaglio in un comunicato del Karolinska Institutet.

Il Nobel del 2021

Diciannove anni dopo le scoperte, il Comitato Nobel ha riconosciuto il valore di questa rivoluzione assegnando il premio per la fisiologia e la medicina del 2021 a David Julius e Ardem Patapoutian — l'uno per TRPV1 e TRPM8, l'altro per la famiglia Piezo dei recettori della pressione meccanica. Le motivazioni del comitato, raccolte nella scheda scientifica ufficiale, descrivono la scoperta come 'la chiusura di un capitolo aperto da Sherrington nel 1906', quando il fisiologo inglese aveva ipotizzato che la pelle dovesse possedere sensori specifici per diversi tipi di stimolo.

Dove serve, oggi, conoscere TRPM8

Lungi dall'essere una curiosità accademica, TRPM8 è diventato un bersaglio terapeutico studiato in molti laboratori. È coinvolto nel dolore neuropatico da chemioterapia con oxaliplatino, che provoca un'ipersensibilità al freddo documentata in modelli animali e in pazienti oncologici. È espresso anche nelle vie respiratorie, dove il mentolo lo attiva producendo la classica sensazione rinfrescante dei caramelli per la tosse — sensazione che è puramente neurologica e non dipende da un effetto reale sulla mucosa. Una rassegna del 2023 su Frontiers in Pharmacology elenca decine di molecole candidate come modulatori di TRPM8 per il trattamento del prurito cronico, dell'emicrania e di alcune sindromi dell'occhio secco.

Una ricerca del 2024 su Science Advances ha mostrato che le funzioni di sensore del freddo e di sensore del mentolo nel TRPM8 umano si sono evolute in tempi diversi: la prima è ancestrale e comune ai vertebrati, la seconda è apparsa più tardi e dipende da un piccolo numero di aminoacidi specifici. Studiando le varianti naturali del canale nella popolazione, gli scienziati hanno trovato correlazioni con la tolleranza al freddo nelle popolazioni che vivono in ambienti polari.

Il prossimo dentifricio al mentolo, insomma, attiverà un meccanismo molecolare che la nostra specie condivide con i pesci ed è stato risolto da due laboratori californiani che si rincorrevano nel 2002. Tutta la rivoluzione delle neuroscienze sensoriali è cominciata da lì.