Sistema endocannabinoide: la rete di segnalazione scoperta nel 1992 grazie alla cannabis

È un sistema di segnali nascosto in piena vista. Si attiva ogni volta che ridiamo a una battuta, ogni volta che proviamo "runner's high" dopo una corsa lunga, ogni volta che il dolore di una scottatura si attenua da solo dopo qualche minuto. Si chiama sistema endocannabinoide (ECS) e fino al 1990 nessuno sospettava la sua esistenza.

L'ironia è che lo abbiamo scoperto al contrario: prima abbiamo capito perché la cannabis influenza il cervello, poi abbiamo scoperto che il cervello produce di suo molecole simili al THC. È la rete di neuromodulazione più diffusa del corpo umano, e i suoi farmaci sono oggi una delle frontiere più calde della medicina.

La storia: dal THC ai recettori, ai messaggeri interni

Tutto comincia nel 1964 all'Università Ebraica di Gerusalemme, dove il biochimico bulgaro-israeliano Raphael Mechoulam e il collega Yechiel Gaoni isolano la principale molecola attiva della cannabis: il Δ9-tetraidrocannabinolo, o THC. Per decenni la domanda resta sospesa: come fa una molecola di una pianta a produrre effetti psicotropi così precisi?

La risposta arriva a tappe. Nel 1988, il laboratorio di Allyn Howlett alla Saint Louis University, usando una versione radioattiva di un cannabinoide sintetico, identifica nelle membrane neuronali del ratto un sito di legame ad alta affinità. Nel 1990, il recettore viene clonato e chiamato CB1; nel 1993 il gruppo di Sean Munro a Cambridge clona il CB2, espresso soprattutto nelle cellule del sistema immunitario.

Il passo decisivo: 1992, l'anandamide

Se esistono recettori, devono esistere molecole endogene che li attivano. Nel 1992 il laboratorio di Mechoulam, lavorando insieme a William Devane e Lumir Hanus, isola la prima: una piccola molecola lipidica chiamata anandamide (dal sanscrito ananda, beatitudine). Pochi anni dopo identificano il 2-arachidonoilglicerolo, o 2-AG, più abbondante e più potente. Sono gli endocannabinoidi: i "cannabinoidi interni" del corpo. La storia è raccontata nel dettaglio dalla International League Against Epilepsy.

Come funziona: una segnalazione "al contrario"

A differenza dei neurotrasmettitori classici (come dopamina, serotonina, GABA), che viaggiano in una sola direzione dalla cellula "a monte" a quella "a valle", gli endocannabinoidi sono messaggeri retrogradi. Vengono prodotti dalla cellula post-sinaptica, attraversano lo spazio sinaptico nella direzione opposta al normale, e modulano l'attività della cellula presinaptica. È un meccanismo di feedback: "sto ricevendo troppi segnali, ferma il flusso".

I CB1 sono espressi in densità altissima nel cervello — in particolare in corteccia, ippocampo, gangli della base, amigdala, cervelletto, ipotalamo. I CB2 prevalgono fuori dal sistema nervoso: nei linfociti, nella milza, nei macrofagi, nell'osso. La densità di CB1 in alcune aree corticali è maggiore di quella di qualunque altro recettore neuronale.

Le funzioni: praticamente tutto

Secondo una rassegna pubblicata nel 2025 su International Journal of Molecular Sciences, il sistema endocannabinoide è coinvolto in:

• Appetito: il THC stimola la fame perché attiva i CB1 nell'ipotalamo. Da qui il "fame chimica".
• Dolore: l'anandamide modula la trasmissione dolorifica nel midollo spinale.
• Memoria: i CB1 nell'ippocampo modulano l'apprendimento e la "dimenticanza" delle informazioni inutili.
• Umore e ansia: bassi livelli di anandamide correlano con stati ansioso-depressivi.
• Sonno: l'ECS regola le fasi REM.
• Termoregolazione: il sistema riduce la temperatura corporea quando attivato.
• Sistema immunitario: i CB2 controllano l'infiammazione.

Runner's high: l'anandamide della corsa

Per anni si è creduto che l'euforia dopo una corsa lunga (il famoso runner's high) fosse dovuta alle endorfine. Uno studio del 2015 pubblicato su PNAS dal gruppo di Johannes Fuss a Heidelberg ha dimostrato che, almeno nel topo, l'effetto è invece causato dall'anandamide: bloccando i CB1 farmacologicamente, l'effetto euforizzante scompare; bloccando le endorfine, no.

Disregolazione e malattie

Una disregolazione del sistema endocannabinoide è stata associata a numerose patologie. Ricerche pubblicate su Nature Reviews Drug Discovery hanno collegato l'ipoattività dell'ECS a:

• Fibromialgia e dolore cronico
• Sindrome dell'intestino irritabile
• Emicrania resistente
• Disturbo da stress post-traumatico
• Epilessia farmacoresistente (in particolare la sindrome di Dravet, dove il cannabidiolo è oggi un farmaco approvato dall'FDA con il nome di Epidiolex)

Il neurologo Ethan Russo ha proposto il concetto di Clinical Endocannabinoid Deficiency (CED), un'ipotesi clinica secondo cui alcune di queste condizioni potrebbero avere come denominatore comune un deficit funzionale del sistema endocannabinoide.

I farmaci attuali

L'unico farmaco endocannabinoide-modulante in commercio con approvazione FDA per uso pediatrico è l'Epidiolex (cannabidiolo puro, sintetico), approvato nel 2018 per la sindrome di Dravet e di Lennox-Gastaut. In Italia, dal 2013, il DM 9/11/2015 regola la prescrizione di cannabis terapeutica per dolore cronico e spasticità.

In sviluppo ci sono molecole più sofisticate: agonisti selettivi del CB2 (per malattie infiammatorie senza effetti psicotropi), inibitori degli enzimi che degradano anandamide (FAAH) e 2-AG (MAGL), in fase di trial per ansia e dolore cronico.

Domande frequenti

Il sistema endocannabinoide è coinvolto nell'effetto "medicinale" della cannabis?

Sì. Il THC agisce direttamente sui CB1, il cannabidiolo (CBD) ha un'azione indiretta più complessa che modula la disponibilità di anandamide e influenza altri recettori (TRPV1, 5-HT1A).

Si può aumentare l'anandamide naturalmente?

L'attività fisica aerobica prolungata, la meditazione, alcuni alimenti (cacao, tartufi neri) sembrano alzare i livelli di anandamide circolante. Le evidenze sono ancora preliminari.

Quanti recettori CB1 esistono nel cervello?

Si stima un ordine di grandezza di 10⁹ siti di legame totali, con picchi nei gangli della base e nell'ippocampo: tra i sistemi recettoriali più abbondanti dell'intero encefalo.

Mechoulam, morto nel 2023 a 92 anni, aveva commentato che la cannabis è stato il "telescopio molecolare" che ci ha permesso di vedere il sistema endocannabinoide. Senza quella pianta, forse, ne saremmo ancora ignari.